●アンジェス(株)：2022/06/25 21:54

◆新規CRISPRヌクレアーゼによる変異対立遺伝子ノックアウトは、
ELANE好中球減少症における骨髄形成を促進する（その２）

ELANE対立遺伝子(変異型および野生型の両方)の双対立遺伝子ノックアウトは、ELANE媒介性SCNの潜在的な治療法としていくつかのグループによって示唆されている。研究は、SCN患者由来HSCにおける完全なELANEノックアウトが成熟停止を解決し、インビトロで正常な好中球分化をもたらすことを示している。しかしながら、両方のELANE対立遺伝子の除去は、宿主免疫防御に大きく関与するタンパク質であるNEのレベルを減衰させる。および最近報告された腫瘍増殖を減弱させる。

最近、TranらはCRISPR-Cas9システムとDNAドナーテンプレートを使用して、変異ELANE遺伝子の相同性指向性修復(HDR)を開始した。有望ではありますが、このアプローチにはいくつかの課題があります。HDRベースの遺伝子編集は、特定の変異を標的とする。SCNに関連する多数の変異を考えると、1,4変異特異的ターゲティングアプローチは、患者集団のごく一部にのみ関連している。

さらに、造血幹細胞(HSC)における遺伝子補正の成功は、しばしばインビトロで達成されるが、いくつかの研究は、インビボで編集されたHSCの限られた長期再構成を報告している。

本研究では、機能的な野生型対立遺伝子を維持しながらELANE変異対立遺伝子の特異的ノックアウトを提供するCRISPRベースの潜在的な遺伝子治療を提示する。SCN患者由来HSCにおけるモノ対立遺伝子ノックアウトは、最適化された高忠実度ヌクレアーゼを使用して、成熟停止を解決し、好中球分化を回復させる。このようなユニークなノックアウト戦略の標的部位は、SCN患者集団においてしばしばヘテロ接合性であり、ELANE変異の大部分にリンクされている一塩基多型(SNP)である。したがって、このアプローチは、ELANE媒介性SCN患者の約75%以上に実現可能な治療を提供し、潜在的に他の常染色体優性疾患の治療のモデルとして役立つ可能性がある。